T疗法迎来首名罕见白血病患者,T疗法全球市场分析

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CAR-T疗法是利用白细胞分离术收集患者的T细胞,然后在体外进行T细胞活化、转导含有CAR的病毒载体、CAR-T细胞的扩增及回输患者体内。CAR是由抗体衍生的片段组成,可识别、结合并促进T细胞扩增的共刺激分子偶联肿瘤抗原。

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2026年复发或难治性血液系统恶性肿瘤市场份额对比(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国六大主要市场预测)

▲Cellectis的首席医学官Loan Hoang-Sayag博士

表1 处于在I / II期的CAR-T疗法

BPDCN是一种罕见、侵入性的恶性血液肿瘤,病发于浆细胞状树突细胞前体,属于急性白血病。这种骨髓疾病通常也会影响皮肤和淋巴结。大多数情况下,BPDCN呈现的是淋巴瘤和白血病的特征。由于其罕见性,人们最近才认识到BPDCN是一个不同的临床病理实体。目前,几乎没有关于BPDCN的数据,也没有既定的治疗方法。尽管采用治疗急性白血病或淋巴瘤的联合化疗方案,可以达到暂时的缓解,但大多数患者会复发并且产生抗药性。

CD123广泛表达于血液系统恶性肿瘤,包括急性髓细胞白血病。
靶向CD123的CAR-T有MB-102和UCART123,均正在进行复发难治性急性髓细胞白血病和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤的I期临床试验。与其他公司不同,Cellectis正在开发异体CAR
T细胞疗法,即使用健康供体T细胞进行工程改造,以避免移植物抗宿主疾病的发生。异体通用型CAR-T疗法潜在的优势包括改进的可用性、制造一致性、效率和成本效益。

在这项临床试验中,Cellectis公司计划评估UCART123在治疗患有复发性、难治性的BPDCN患者,在一线条件下的安全性和有效性。

Juno的JCAR015在2016年因出现5个与治疗有关的死亡事件而被叫停。其他正在开发以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法,包括Cellectis
/ Pfizer公司的通用型CAR-T疗法UCART19。

今年初,Cellectis公司曾宣布UCART123获得了美国FDA的临床试验许可,成为第一款获美国FDA批准进入临床试验的此类产品。我们期待正在进行的1期临床试验取得成功,使通用型CAR-T疗法能够得到尽快开发,造福患者。

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近日,致力于开发通用型CAR-T细胞疗法的生物制药公司Cellectis宣布,其通用型CAR-T疗法UCART123已经对首名母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(Blastic
Plasmacytoid Dendritic Cell
Neoplasm,BPDCN)患者进行了治疗,这也标志着Cellectis公司UCART疗法向前迈出的另一步。

一些公司正在利用基因开关提高CAR-T疗法的安全性。Ziopharm
Oncology正在开发靶向CD33的CAR-T细胞治疗,其中CAR的表达可以被小分子关闭;难治复发性AML的I期试验正在进行中。BPX601的靶点是前列腺干细胞抗原,并正在进行PSCA阳性不可切除的胰腺癌的I临床,其中的CAR仅在PSCA和小分子结合时启动并激活。双特异性AUTO2可以同时靶向BCMA抗原和跨膜激活剂和CAML耦合体,其安全开关可诱导利妥昔单抗触发CAR-T细胞死亡。

“我们希望完全为Cellectis所有的基因编辑候选产品UCART123在临床试验中取得进展,成功治疗罕见且具有侵入性的BPDCN,”Cellectis的首席医学官,Loan
Hoang-Sayag博士说:“我们希望通过这种创新性的疗法,改变我们对癌症治疗的观点,并通过基因编辑技术来治疗此类疾病。”

B细胞成熟抗原(B Cell Maturation
Antigen,BCMA)几乎存在于所有多发性骨髓瘤患者的浆细胞表面,因此对于MM的免疫治疗是一个很有潜力的靶标。不过目前该适应症积累的数据较小,但bb2121(Bluebird
bio /
Celgene)在治疗复发难治性MM患者9个月后产生了令人印象深刻的ORR以及较轻和可控的毒性;
LCAR-B38M也显示了同样的高效。bb2121目前正在进行关键的Ⅱ期临床试验,已被FDA授予突破性疗法,并于2017年11月获得EMA颁发的Priority
Medicines认证。同时,Gilead和Autolus公司的相同靶点药物也在进行临床试验。

▲UCART123的制备原理

第二款CAR-T细胞疗法Yescarta于2017年10月获得FDA批准,比预期审核日期提前1个月。该疗法用于治疗对前期至少两种其他治疗反应效果差或治疗后复发的大B细胞淋巴瘤的成年人,并且正在欧洲接受此类适应症的审查。FDA批准Yescarta基于单臂阶段II试验。在最新的分析中,总缓解率为82%,其中CR率为58%。
Yescarta在成人复发或难B细胞ALL中显示了积极的早期数据。套细胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤亚型、滤泡淋巴瘤等多个关键临床试验正在进行中。

传统的CAR-T疗法从患者体内提取免疫细胞T细胞,通过工程化插入嵌合抗原受体,使T细胞能够针对癌细胞,再通过把T细胞输回到患者体内,治疗癌症。与传统方法相比,通用型CAR-T疗法可以以工业级的标准提前制备,并且不受患者自身T细胞质量的影响。UCART123利用TALEN技术,对T细胞进行编辑,使之针对CD123抗原。此类抗原在急性骨髓性白血病细胞与BPDCN细胞上高度表达,这两种骨髓疾病能在短期内威胁到患者的生命。

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根据Nature统计,血液恶性肿瘤药物市场规模最大的5个适应症依次是复发难治性NHL和MM,累计将超过200亿美元,其中CAR-T疗法约占11亿美元,主要是来自儿童和年轻成人ALL患者的贡献。基于早期JCAR017在治疗DLBCL方面的早期数据,比Kymriah和Yescarta具有更优的功效和安全性或使其在该疾病领域占有更高的份额。Yescarta和Kymriah则将在MCL和FL方面具有先发优势,bb2121或只能作为复发难治性MM的四线疗法,市场预计不会太大。

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